Desantara lahir di era awal reformasi. Ketika itu Indonesia tengah menjalani trandisi pergantian sistem politik dan menghadapi beragam tantangan sosial budaya yang mengikutinya. Para penggagas Desantara yang sebagiannya dating dari kalangan yang mengenyam pendidikan pesantren dan menekuni isu-isu kebudayaan, melihat akar persoalan yang dihadapi masyarakat Indonesia ketika itu melekat erat pada praktik kebudayaan.

Di awal pendiriannya, program-program yang dikembangkan diarahkan menyasar tiga aspek. Pertama, berupaya menggagas dan memfasilitasi terjadinya rekonsiliasi Agama dan Kebudayaan. Kedua, melakukan Advokasi HAM kultural. Ketiga, mengangkat isu-isu yang berkaitan dengan Perempuan Multikultural. Kegiatan-kegiatan yang dilakukan ketika itu halaqah (pertemuan) budaya di pesantren dan di sejumlah komunitas adat, advokasi komunitas/pendampingan dan juga studi kebijakan/regulasi tentang agama dan kebudayaan.

Kegiatan-kegiatan lain juga dilakukan dalam bentuk seminar publik, pengajian agama dan kebudayaan, diskusi perempuan multikultural di kampus-kampus, dan menerbitkan beragam publikasi seperti buku, majalah (Desantara), buletin (Diaspora, jalang). Saat ini, program Desantara berkembang hingga pengguatan narasi di dunia digital.

Desantara mengembangkan berbagai pelatihan bagi komunitas akademik tentang budaya dan multikulturalisme, mendorong advokasi dan pemberdayaan kelompok minoritas seperti komunitas Kendeng di Jawa Tengah dan Komunitas Suku Dayak Kenyah Kalimantan Timur, dan penguatan layanan public bagi masyarakat pesesir di Pulau Kangean, Jawa Timur.